RESISTENSI INSULIN TERKAIT
OBESITAS: MEKANISME ENDOKRIN DAN INTRINSIK SEL
(Obesity Related Insulin Resistance: Endocrine and
Cell Intrinsic Mechanism)
Mira Dewi1
ABSTRACT
The number of
obese individuals worldwide has reached 2.1 billion and this will lead
to explosion of obesity-related morbidity and mortality. Obese
individuals will develop resistance to celluler action of insulin.
The obesity related insulin resistance is the major risk factor of cardiovascular
diseases and Type 2 Diabetes Mellitus, the disease which number has
reached epidemic proportion. The association between obesity and insulin
resistance seem to be cause and effect relation because studies on human
and animal has indicated that the increase or decrease of body weight
correlates with insulin sensitivity. Among of many mechanisms proposed,
the most often proposed mechanisms are endocrine and cell intrfnsik mechanism.
The increase of fatty acid plasma concentration, dysregulation of adipoklnes
and ectopic fat storage are proposed to be the endocrfn mechanism that
lead to obesity related insulin resistance while oxidative stress and
mitochondria dysfunction are the cell Intrinsic mechanisms that play role to
the disease. Understanding the molecular mechanisms of obesity
related insulin resistance will provide valuable information to search
for interventions that help to prevent or treat Type 2 Diabetes
Mellitus and cardiovascular diseases and its related pathologies.
Keywords: Obesity, insulin resistance, fatty acid,
adipokines, oxidative stress, mitochondria
PENDAHULUAN
Jumlah penderita obesitas di seluruh dunia telah
mencapai 2.1 milyar dan hal ini pada gilirannya akan berakibat pada meledaknya
masalah kesehatan dan kematian terkait obesitas (Olshansky 2005 dalam Qatanani,
2007). Obesitas merupakan suatu keadaan di mana berat badan seseorang jauh
melampaui berat badan standar berdasarkan tinggi badan (Mahan, 2004). Menurut
standar indeks masa tubuh (IMT), seseorang dikatakan mengalami obesitas bila
nilai IMT-nya lebih atau sama dengan 25.
Pada penderita obesitas akan berkem·
bang resistensi terhadap aksi seluler Insulin yang dikarakteristikkan oleh
berkurangnya kemampuan insulin untuk menghambat pengeluaran glukosa dari hati
dan kemampuannya untuk mendukung pengambilan glukosa pada lemak dan otot (Park,
2006). Resistensi insulin terkait obesitas adalah risiko utama untuk dan
penyakit kardiovaskular dan diabetes melitus tipe2, penyakit yang jumlah
penderitanya teo, lah mencapai proporsi epidemik. Empat puluh satu juta
penduduk AS menderita prediabetik dengan resistensi insulin, hipertensi dan
dislipidemia yang menempatkan penderitanya
pada risiko peningkatan mortalitas dan morbiditas
kardiovaskular (American Diabetes Association diabetes statistics pada
http;1 I www.
diabetes.org/diabetes-statistlcsl
prevalence. jsp).
Kaitan antara obesltas dan resistensi insulin
sepertinya adalah sebab-akibat karena studi pada manusia dan hewan
mengindikasikan bahwa peningkatan atau penurunan berat badan berkorelasi erat
dengan sensitivitas insulin (Urukawa, 2003). Pada tulisan ini akan diuraikan
mengenai mekanisme yang menerangkan bagaimana peningkatan massa adiposa pada
obesitas menj'adi predisposisi untuk terjadinya resistensl insulin sistemik.
Meskipun lebih banyak jalur mekanisme telah diajukan berkaitan dengan hal
tersebut, berikut hanya akan diuraikan mengenai dua mekanisme yang paling
banyak diajukan, yakni mekanisme endokrin dan intrinsik set.
MEKANISME ENDOKRIN
Peningkatan Konsentrast Asam lemak Plasma
Dahulu,
asam lemak yang disekresi dari sel-sel lemak (adiposit) dianggap hanya
berfungsi sebagai sumber energi untuk kebutuhan jaringan tubuh tainnya.
Pemikiran bahwa asam lemak ini berfungsi sebagai faktor endokrin yang mengatur
fungsi metaboHk pertama kali
Jurnal Gizi dan Pangan, Juli 2007
2(2): 49 -54
diajukan >40 tahun lalu ketika Randle dkk. pada
1963 berhipotesis bahwa terjadinya resistensi insulin terkait obesitas hanya
dapat dijelaskan oleh adanya kompetisi antara kadar asam lemak yang meningkat
dalam sirkulasi dan glukosa untuk metabolisme oksidatif pada sel-sel yang
responsif terhadap insulin.
Setelah makan atau infusi
lipid, konsen~ trasi
asam lemak plasma meningkat dan asam lemak lalu ditransport ke dalam sel B
melalui protein pengikat asam lemak (fatty acidbinding protein). Oi
dalam sitosol, asam lemak diubah menjadi turunan asam lemak koA, yang pada
gilirannya mengganggu sekresi insulin melalui berbagai mekanisme : 1)
peningkatan pembentukan asam fosfatidat dan diasilgliserol yang baik secara
langsung atau tidak langsung menyebabkan eksositosis dari insulin yang disimpan
dalam granul sekretorik, 2) perangsangan Ca2+-ATP retikulum endoplasma yang mengakibatkan
peningkatan konsentrasi kalsiurn intraseluler dan penguatan sekresi insulin,
dan 3) penutupan kanal K+-ATP yang menghasilkan depolarisasi dari membran sel
B, yang menyebabkan peningkatan kalsium intraseluler dan perangsangan
eksositosisdari granut yang mengandung insulin (Bays, 2002; Kantartzis, 2006;
Park, 2006).
Hiperglikemia yang terjadi
setelah rnakan akan meningkatkan konsentrasi malonil koA di dalam sel B.
Malonil ko A menghambat karnitin palmitoil transferase-1, dan mengganggu
transport asil koA lemak ke dalam mitokondria di mana ia akan dioksidasi
melalui siklus Krebs. Peningkatan asil koA lemak di sitosol bekerja sejalan
dengan keadaan hiperglikemia untuk memperkuat sekresi insulin. Konsisten dengan
observasi in vitro ini, peningkatan konsentrasi asam lemak plasma jangka
pendek (2 sampai 6 jam) diketahui meningkatkan sekresi insulin pada rodensia
dan manusia, dan sebaliknya, penurunan akutnya akan menghambat sekresi insulin
yang distimulasi oleh glukosa.
Berbeda dengan efek akut dari peningkatan asam lemak
yang merangsang sekresi insulin, paparan dalam waktu yang lebih lama (~48 jam) menyebabkan
gangguan dalam respon sel B terhadap glukosa, baik in vitro mau pun in vivo
pada hewan dan manusia. Efek penghambatan asam lemak plasma yang meningkat
secara kronis tampak le6ih nyata pada individu dengan predisposisi genetis
terhadap diabetes melitus tipe 2. · Sebaliknya, penurunan konsentrasi asam
lemak pada penderita diabetes tipe 2. memperbaiki sekresi insulin.
Unger mengemukakan istilah lipotoksisitas untuk
menggambarkan efek penghilangan (deleterious effect) dari peningkatan
kronis kadar asam lemak terhadap sekresi insulin oleh sel B pankreas. Pada
tikus Zucker yang gemuk dan diabetes, peningkatan kronis kadar asam lemak
plasma mula-mula akan mengakibatkan gangguan fisiologis dari sekresi insulin.
Seiring dengan waktu, apoptosis sel B terjadi dan massa sel B akan berkurang
sampai lebih dari 50%. Oi dalam sel B, peningkatan asil koA lemak akan
meningkatkan pembentukan seramide. Seramide, pada gilirannya, akan memperkuat
pembentukan oksida nitrat yang bersifat mematikan bagf sel B (Unger, 2000).
Pada sel yang menggunakan glukosa sebagai sumber
energi, adalah pengambilan glukosa, bukannya metabolisme glukosa intraseluler,
yang telah diimplikasikan sebagai langkah yang rate-limiting untuk
terjadinya resistensi insulin yang diinduk-si asam lemak (Shulman 2000). Pada
model inf, asam lemak dan beberapa metabolit lain termasuk asil koA, seramid
dan diasil gliserol (OAG) bertindak sebagai molekul sfnyaling yang mengaktifkan
protein kinase seperti PKC, Jun Kinase(JNK) dan penghambat faktor nuklear B
(NFB) kinase (IKK). Kinase-kinase ini dapat merusak sinyaling insulin dengan
meningkatkan fosforilasi serin yang bersifat inhiblsl dari Insulin
receptor substrate (IRS), suatu
mediator kund dari sinyaling reseptor insulin.
Lepas dari mekanisme apa yimg terjadi, peningkatan
kronis fisiologis dari konsentrasi asam lemak plasma (478-666 ",mol/liter)
pada manusia non diabetes telah terbukti merusak sekresi insulin (Bays, 2002).
Oisregulasi Adipokin
Adiposit mensekresi protein yang aktif secara
metabolik. Penemuan leptin oleh Friedman dkk pada 1994 (Zhang et al. 1994 dalam
Qatanani, 2007) mengawali era penerimaan bahwa jaringan adiposa adalah organ
endokrin, dan bahwa peningkatan massa adiposa pada obesitas dapat menyebabkan
perubahan patologis pada hormon adiposit (adipokin) yang mengatur sensitivitas
insulin.
Adfponektfn merupakan adipokin yang
memiliki sifat insulinomimetik. Hormon ini dikarakteristikkan pada 1995 dan
1996 oleh 4 kelompok ilmuwan menggunakan metode yang berlainan. Kadar
adiponektin ditemukan rendah pada obesitas, dan pemberian adiponektin
memperbaiki keadaan resistensi insulin pada model hewan (Oiez & Iglesias 2003). Tikus yang kekurangan adiponektin akan
menderita into
leransi prematur
glukosa yang diinduksi diet dan resistensi insulin, dan mengalami peningkatan
asam lemak serum (Maeda et at., 2002). Sebaliknya, overekspresi
transgenik adiponektin pada tikus menyebabkan perbaikan sensitivitas insulin,
toleransi glukosa dan penurunan kadar asam lemak serum. Oi hati, adiponektin
meningkatkan sensitivitas insulin, menurunkan influks asam lemak, meningkatkan
oksidasi asam lemak dan mengurangi ()utput glukosa hepatlk (Bays, 2002).
Oi otot, adiponektin merangsang penggunaan glukosa dan oksidasi asam lemak
mungkin dengan aktivasi sensor bahan bakar seluler, AMP-activated protein
kinase (AMPK) (de la Maza MP, 20(6).
Resistin diidentifikasi pada 2001 sebagai protein yang
secara spesifik disekresi oleh adiposit yang ekspresinya di down-regulated oleh
Thiazolidinedion, obat antidiabet dengan target reseptor inti PPARy (peroxisome
proHferator activated receptor y) (Ehtesham, 2001). Beberapa studi
menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi resistin dan kadarnya dalam serum
berkaitan dengan obesitas dan resistensi insulin. Resistin serum ditemukan
meningkat pada rodensia dengan obesitas, dan infusi atau ekspresi yang tetap
terjaga dari resistin menyebabkan resistensi insulin. Sebaliknya, tikus yang
kekurangan resistin memiliki homeostasis glukosa yang baik (Banerjee et al.,
2004). Peran resistin pada manusia belum jelas. Bila resistin
tikus secara eksklusif diekspresikan di jaringan adiposa putih, pada manusia
resistin terutama diekspresikan di dalam se mononuklear yang bersirkulasf
(Patel et al., 2003).
PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) adalah
anggota famili inhibitor protease serin dan merupakan penghambat utama
fibrinolisis dengan menginaktifkan aktivator plasminogen tipe jaringan. PAI-1
diekspresikan oleh adiposit seperti halnya sel vaskular stromal pada depot
adiposa. Kadar PAI-1 plasma meningkat pada obesitas dan resistensi insulin dan
menjadi prediktor risiko OM tipe2 di masa depan. Tikus dengan delesi tertarget
PAI-1 mengalami penurunan perolehan berat badan pada diet tinggi lemak,
peningkatan pemakaian energi, perbaikan toleransi glukosa dan sensitifitas
insulin yang baik.
Interleukin-6
(lL-6) adalah sitokin yang. terkait erat dengan obesitas . dan resistensi
insulin. Pemberian perifer IL~6 menginduksi hiperlipidemia, hiperglikemia, dan
resistensi insulin pada roden dan manusia. IL-6 merusak sinyaling insulin
sebagian dengan downregulasi dari IRS dan . upregulasi SOCS-3 (Kantartzis,
2006).
Tumor necrosis factor a (TNF a) adalah sitokin yang awalnya digambarkan
sebagai faktor yang diinduksi endotoksin. TNF a adalah sitokin pertama yang
diimplikasikan pada patogenesis obesitas dan resistensi insulin. Ekspresi
jaringan adiposa dari TNF a meningkat pada rod en dan manusia obes dan secara
positif berkorelasi dengan adiposit dan resistensi insulin. Pemaparan kronis
terhadap TNF a menginduksi resistensi insulin baik in vitro mau pun in vivo.
Penatalaksanaan dengan reseptor TNF a solubel yang menetralkan memperbaiki
sensitivitas insulin pada roden obes (Cheung et al. 1998). Pada manusia,
kadar TNF a yang bersirkulasi meningkat pada individu nondiabetik obes dan OM
tipe2, akan tetapi korelasi antara resistensi insulin dan kadar TNF a plasma
relatif lemah (Miyazaki et al., 2003).
Adipokin yang terbaru yang muncul sebagai kontributor
pada resistensi insulin yang diinduksi obesitas adalah retinol-binding
protein 4 (RBP4). RBP4 diidentifikasi sebagai adipokin yang ekspresinya
meningkat pada jaringan adiposa tikus dengan resistensi insulin dengan
inaktivasi spesifik adiposa dar! transporter glukosa GLUT4 (Yang et al. 2005·kRBP4
diekspresikan tinggi di hati sebagaimana di jaringan adiposa, dan kadarnya
dalam sirkulasi berkorelasi dengan obesitas dan resistensi insulin pada roden
(Yang et al. 2005). Oiduga, peningkatan kadar RBP4 serum
berkontribusi terhadap resistensi insulin dengan merusak uptake glukosa
yang distimulasi insulin pada otot dan meningkatkan produksi glukosahepatik,
walaupun mekanismenya belum sepenuhnya dimengerti (Yang et at., 2005).
Sebagai tambahan, adipositas viseral adalah
karakteristik dari orang-orang dengan distribusi lemak bentuk apel, yang
tampaknya memiliki risiko yang lebih besar untuk terjadi resistensi insulin
daripada yang distribusi lemaknya berbentuk buah pir (Bjorntorp et al., 1991).
Teori portal mengatakan bahwa resistensi insulin pada hati timbul dari drafnase
lemak viseral langsung ke hati via vena portal (Bergman et al., 2007).
Perbedaan molekular lainnya antara lemak viseral dan perifer juga berperan
dalam resistensi insulin dan berkaitan dengan adipositas viseral (Bergman et
at.,
2007).
MEKANISME INTRINSIK SEL
Penyimpanan lemak ektopik
Secara kronis, peningkatan asam
lemak dalam sirkulasi dan lemak lain yang terjadi
pada
keadaan obesitas mengakibatkan penyimpanan lemak ektopik seperti trigliserida
pada otot dan hatl. Akumulasi lemak ektopik dilaporkan terjadi pada resistensi
insulin (Unger &
Orcf,
2000) secara potensial karena turnover trigliserida dan produksi molekul
sinyaling turunan asam lemak, atau pengaktifan dari jalur intraselular yang
berbahaya seperti Reactive Oxygen Species (ROS), disfungsi mitokondrial,
atau cekaman retikulum endoplasmik.
Stres
Oksfdatif
Stres
oksidatif sistemik yang didefinisikan sebagai ketidakseimbangan persisten
antara produksi spesies molekuler yang sangat reaktif (terutama oksigen dan
nitrogen) dan pertahanan antioksidan, berhubungan_dengan akumulasi lemak pada manusia
dan tikus (Oobrian et of., 2001; Furukawa et at., 2004).
Hipotesis bahwa stres oksidatif adalah faktor penyebab dalam berkembangnya
resistensi insulin didukung oleh beberapa studi yang menunjukkan bahwa
ketidakseimbangan antara ROS dan antioksidan dapat memperbaiki resistensi
insulin pada tikus dan manusia (Furukawa et of., 2004). Banyak studi
pada manusia dilakukan terhadap hubungan antara stres oksidatif dan resistensi
insulin berfokus pada pembentukan ROS oleh hiperglikemia pada pasien diabetes, mengimplikasikan
ROS sebagai konsekuensi dari hiperglikemia yang diinduksi OM . dan bukan faktor
penyebab untuk terjadinya resistensi insulin (Urukawa et of., 2003).
Akan tetapi, karena resistensi insulin telah terjadi sebelum berkembangnya
hiperglikemia kronis, sepertinya resistensi insulin pada tingkat prediabetik
bukan akibat dari stres oksidatif yang dipicu oleh hiperglikemia saja (Bays,
2002). Peningkatan ROS dalam tahap prediabetik tampaknya lebih karena
peningkatan asam lemak terkait obesitas yang menyebabkan stres oksidatif karena
peningkatan uncoupling mitokondrial dan oksidasi B, menyebabkan
peningkatan produksi ROS (Fariss et at. 2005).
In vitro, ROS dan stres
oksidatif mengarah pada pengaktifan kaskade sinyaling kinase serin/treonin
multipel (Park et of., 2006). Kinase yang telah diaktifkan ini tidak
dapat beraksi pada sejumlah target potensial dalam jalur sinyaling insulin,
termasuk reseptor insulin dan famili protein IRS (Insulin Receptor
Substrate). Untuk IRS 1 dan IRS 1,
peningkatan
fosforilasi serin menurunkan jangkauan pengaktifan fosforilasi tirosin.
Kinase-kinase yang diaktifkan oleh stres oksidatif termasuk JNK, p38 MAPK, dan
IKK (Qatanani et 01., 2007).
Olsfungsl
mttokondria
Resistensi
insulin dan OM tipe2 berhubungan dengan penurunan fungsi mitokondria yang ikut
berperan dalam terbentuknya akumulasi lemak ektopik di otot dan lemak (Shulman,
2000). Perubahan-perubahan ini diikuti dengan penurunan aktivitas oksidatif
mitokondria dan sintesis ATP mitokondria, yang keduanya merupakan indikasi
penurunan fungsi mitokondria. Penurunan serupa dalam aktivitas mitokondrial dan
peningkatan isi lemak intramioseluler juga ditemukan pada anak-anak muda dengan
resistensi insulin yang orang tuanya menderita OM tipe2. Kelompok ini memilikt
kecenderungan kuat untuk menderita OM tipe2 nantinya (Fariss et 01., 2005).
.
Subjek dengan resistensi insulin diduga memiliki akumulasi lemak
intramioseluler yang lebih banyak karena penurunan jumlah mitokondria otot yang
disebabkan oleh penurunan ekspresi gen yang mengatur bio?enesis mitokondria,
seperti PPARy co activator 1 a (PGC-1 a ). Oiduga, resistensl insulin pada
manusia mungkin muncul akibat defek pada fungsi mitokondria, yang pada
gilirannya akan meningkatkan metabolit asam lemak intraselular (asil ko A lemak
dan OAG) yang mengganggu sinyaling insulin pada otot dan hati. Oi lain pihak,
fungsi mitokondria dlbutuhkan untuk terjadinya peningkatan ROS yang diinduksi
asam lemak (Oobrian et at. 2001 ). Penjelasan akan hal Ini adalah bahwa
bisa jadi peningkatan ROS yang disebabkan oksidasi asam lemak terjadi lebih
awal selama perkembangan resistensi insulin dan sebandfng dengan disfungsi
mitokondria. Pada tahap yang lebih lanjut, ROS dapat menyebabkan penurunan
fungsi mitokondria yang akibatnya adalah akumulasi lemak pada otot dan hati,
dan dengan demikian membangkitkan fenotipe resistensi insulin.
KESIMPULAN
Resistensi insulin terkait
obesitas adalah kelainan yang kompleks yang melibatkan berbagai jalur
mekanisme. Kemajuan dalam penelitian biologi molekuler telah membuat terobosan
besar dalam menemukan banyak hal berkaitan dengan resistensi insulin dibanding
sepuluh tahun lalu. Banyak jalur mekanisme yang secara simultan terganggu, dan
ketika satu jalur terganggu, interkoneksinya dengan jalur lain akan mengakibatkan
perubahan pada sistem lain. Mekanisme yang terjadi terkaft dengan banyak jalur
dan mediator-mediator
yang
juga terlibat dalam berbagai penyakit serius termasuk kanker dan kelainan
autoimun.
Pemahaman detail dari tiap
sistem dan bagalmana sistem-sistem ini terkait satu sarna lain pada manusia
akan memberikan dasar bagi pencarian akan intervensi yang dapat memperbaiki
keadaan ini, tidak hanya yang terkait dengan OM tipe 2 dan penyakit
kardiovaskular, tetapi juga penyakit-penyakit yang memiliki jalur yang terkait
dengan keadaan yang mendasari resistensi insulin seperti kanker dan kelainan
autoimun
DAFTAR PUSTAKA
American Diabetes Association diabetes
statistics. http://www.diabetes.org/diabetes-statistics / prevalence. jsp).
Banerjee RR, Rangwala SM, Shapiro JS, Rich AS, Rhoades B, Qi Y, Wang J, Rajala MW, Pocai A, ft Scherer
PE. 2004. Regulation of fasted blood glucose by resistin. Science,
(303),1195-1198.
Bays, 2002. Role of the Adipocyte, Free Fatty
Acids, and Ectopic Fat in Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus: Peroxisomal
Proliferator-Activated Receptor Agonists Provide a Rational Therapeutic
Approach. Journal of Endocrinology, 6(7), 75-80.
Bergman RN, Kim SP, Hsu IR, Catalano KJ, Chiu
JD, Kabir M, Richey JM, ft Ader M. 2007. Abdominal obesity: Role in the
pathophysiology of metabolic disease and cardiovascular risk. Am J Med, 120 (1 ),53-58.
Bjorntorp P .1991 .Metabolic implications of
body fat distribution. Diabetes Care, 14 (14),1132-1143.
Cheung A, Ree 0, Kolls JK, Fuselier J, Coy 0,
Bryer-Ash M. 1998. An in Vivo Model for Elucidation of the Mechanism of Tumor Necrosis
Factor-ll' (TNF-O:)-Induced Insulin Resistance: Evidence for Differential
Regulation of Insulin Signaling by TNF-O Endocrinology, 139(12),4928-4935
"
de la Maza MP. 2006. Weight
increase and overweight are associated with DNA oxidative damage in skeletal
muscle. Clin Nutr, '25(6),968-76.
Diez
JJ ft Iglesias P. 2003. The role of the novel adipocyte derived hormone
adiponectin in human disease. Eur J Endocrinol, (148),293-300.
Dobrian
AD. 2001. Oxidative Stress in a Rat Model of Obesity-Induced Hypertension.
Hypertension, 37(554).
Ehtesham
NZ. 2001. Molecular link between diabetes and obesity: The resistin story.
Current Science, 80(11 ),34-37.
Fariss
MW. 2005. Role Of Mitochondria In Toxic Oxidative Stress. Molecular
Interventions 5,94-111.
Furukawa
S. 2004. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic
syndrome. J Clin Invest, (114),1752-1761
Kantartzis
K. 2006. The Relationships of Plasma Adiponectin with a Favorable Lipid
Profile, Decreased Inflammation, and Less Ectopic Fat Accumulation Depend on
Adiposity. Clinical Chemistry,_ (52),1934-1942
Maeda
N, Shimomura I, Kishida K, Nishizawa H, Matsuda M, Nagaretani H, Furuyama N,
Kondo H, Takahashi M, ft Arita Y. 2002. Diet-induced insulin resistance in mice lacking
adiponectin/ ACRP30. Nat Med, 8, 731-737.
Mahan K ft Stump S. 2004. Krause's
Food, Nutrition and Diet Therapy. Saunders, 565
569.
Miyazaki
Y, Pipek R, Mandarino LJ, ft DeFronzo RA. 2003.
Tumor necrosis factor and insulin resistance in obese type 2 diabetic patients.
Int JObes Relat Metab Disord, (27),88-94.
Park
J. 2006. Increase in Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase in Adipocytes Stimulates
Oxidative Stress and Inflammatory Signals. Diabetes, (55),2939-2949.
Patel
L, Buckels AC, Kinghorn IJ,
Murdock
PR, Holbrook JD, Plumpton C, Macphee CH, ft Smith SA. 2003. Resistin is
expressed in human macrophages and directly regulated by PPAR activators.
Biochem Biophys Res Commun, (300),472-476.
Qatanani M. 2007. Mechanisms of
obesity-associated insulin resistance: many choices
on
the menu. Genes &
Dev.
(21),14431455
Randle PJ, Garland PB, Hales CN, & Newsholme EA.1963. The
glucose fattyacid cycle. Its role in insulin sensitivity and the metabolic
disturbances of diabetes mellitus. Lancet, (1 ),785-789
Shulman GI. 2000. Cellular mechanisms of
insulin resistance. J Clin Invest, (106), 171-176.
Unger RH & Orci L. 2000. Upotoxic
diseases of nonadipose tissues in obesity. Int JObes Relat Metab Disord,
24(4),528-532
Urakawa
H. 2003. Oxidative Stress Is Associated with Adiposity and Insulin Resistance
in Men. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 10(88), 4673-4676
Yang
Q, Graham TE, Mody N,
Preitner F, Peroni 00,
Zabolotny
JM, Kotani K, Quadro L, & Kahn BB. 2005. Serum retinol binding protein 4
contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes. Nature,
(436),356-362.
,;
